Struktur Caspasa, jenis dan fungsi



The caspases mereka adalah protein effector daripada jalur kematian sel yang diprogramkan atau apoptosis. Mereka tergolong dalam keluarga yang sangat bergantung pada sista yang bergantung kepada sistein dan protein tertentu, dari mana nama mereka datang.

Mereka menggunakan residu sistein di tapak aktif mereka sebagai nukleofil pemangkin untuk memecahkan substrat protein dengan residu asid aspartik dalam struktur mereka dan fungsi ini adalah penting untuk pelaksanaan program apoptosis.

Apoptosis adalah peristiwa yang sangat penting dalam organisma multiselular, memandangkan ia memainkan peranan penting dalam penyelenggaraan homeostasis dan integriti tisu.

Peranan caspases dalam apoptosis menyumbang kepada proses kritikal homeostasis dan pembaikan, serta pembelahan komponen struktur yang mengakibatkan pembongkaran yang teratur dan sistematik sel yang mati.

Enzim-enzim ini mula-mula dijelaskan dalam C. elegans dan kemudian gen-gen berkaitan dijumpai dalam mamalia, di mana fungsi mereka ditubuhkan melalui pendekatan genetik dan biokimia yang berbeza.

Indeks

  • 1 Struktur
    • 1.1 Pengaktifan
  • 2 Jenis
  • 3 Fungsi
    • 3.1 fungsi Apoptotik
    • 3.2 Fungsi bukan apoptosis
    • 3.3 Fungsi imun
    • 3.4 Dalam percambahan sel
    • 3.5 Fungsi lain
  • 4 Rujukan

Struktur

Setiap caspase aktif diperoleh dari pemprosesan dan persatuan diri dari dua prekursor zymogen pro-caspases. Prekursor ini adalah molekul tripartit dengan aktiviti katalitik "aktif" dan dengan berat molekul antara 32 dan 55 kDa.

Tiga kawasan yang dikenali sebagai P20 (domain besar dalaman pusat 17 hingga 21 kDa dan yang mengandungi tapak aktif subunit pemangkin), p10 (domain C-terminal 10 hingga 13 kDa juga dikenali sebagai subunit pemangkin kecil) dan domain DD (domain kematian, 3-24 kDa, bertempat di N-terminal).

Dalam beberapa pro-caspases domain p20 dan p10 dipisahkan oleh urutan jarak kecil. Pro-domain kematian atau DD pada akhir N-terminal mempunyai 80-100 residu yang membentuk motif struktur superfamily yang terlibat dalam transduksi isyarat apoptosis..

domain DD pula dibahagikan kepada dua sub-domain, yang effector kematian (DED) dan domain pengambilan caspase (KAD), yang dibentuk oleh α-helices 6-7 amphipathic antiparallel berinteraksi dengan protein atau hidrofobik oleh interaksi elektrostatik lain.

Caspase mempunyai banyak residu yang dipelihara yang bertanggungjawab terhadap penubuhan struktur dan interaksi dengan ligan semasa perhimpunan dan pemprosesan zymogens, serta dengan protein pengawalseliaan lain.

Pro-caspases 8 dan 10 mempunyai dua domain DED disusun bersama dalam pro-domain mereka. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 dan 12 mempunyai domain CARD. Kedua-dua domain ini bertanggungjawab untuk pengambilan peluncur caspases kepada kompleks induksi kematian atau keradangan.

Pengaktifan

Setiap pro-caspase diaktifkan dengan bertindak balas terhadap isyarat tertentu dan oleh pemprosesan proteolitik terpilih dalam residu asid aspartik tertentu. Pemprosesan berakhir dengan pembentukan protease homodimer yang memulakan proses apoptosis.

Caspases pemula diaktifkan oleh dimerization, sementara effectors diaktifkan oleh perpecahan antara domain. Terdapat dua laluan untuk mengaktifkan caspase; yang luar biasa dan intrinsik.

Laluan atau laluan ekstrinsik yang ditengahi oleh reseptor kematian, melibatkan penyertaan kompleks isyarat kematian sebagai kompleks pengaktif untuk pro-caspases-8 dan 10.

Laluan intrinsik atau jalur mediasi mitokondria menggunakan apoptosome sebagai kompleks pengaktifan untuk pro-caspase-9.

Jenis

Mamalia mempunyai sekitar 15 jenis caspase yang berbeza, berasal dari keluarga genetik yang sama. Superfamily ini merangkumi subfamili lain yang dikategorikan bergantung pada kedudukan pro-domain dan fungsi mereka.

Biasanya 3 subkelas caspases diketahui dalam mamalia:

radang atau kumpulan I 1-Caspases: caspases besar pro-domain (caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 dan caspase-14) yang mempunyai peranan penting dalam kematangan cytokines dan dalam tindak balas keradangan.

2-pemula caspases apoptosis atau kumpulan II mempunyai pro-domain panjang (90 asid amino) yang mengandungi atau domain DED (caspase-8 dan caspase-10) atau pengambilan domain caspase (caspase-2 dan caspasa-9)

Pelindung 3-Effector atau kumpulan III: mempunyai pro-domain pendek (20-30 asid amino).

Fungsi

Kebanyakan fungsi caspases individu telah dijelaskan oleh eksperimen pembubaran genetik atau mendapatkan mutan, mewujudkan fungsi tertentu bagi setiap individu..

Fungsi apoptotik

Walaupun terdapat jalur apoptosis yang bebas daripada caspases, enzim ini adalah penting untuk banyak peristiwa kematian sel yang diprogramkan, yang diperlukan untuk perkembangan yang betul kebanyakan sistem organisma multiselular.

Dalam proses apoptosis, inisiator caspases adalah caspases -2, -8, -9 dan -10, manakala di antara caspases effector adalah caspases -3, -6 dan -7.

Sasaran intraselular spesifik mereka termasuk protein dari lamina nuklear dan sitoskeleton, yang belahannya menggalakkan kematian sel.

Fungsi bukan apoptosis

Caspases bukan sahaja memainkan peranan apoptotik dalam sel, kerana pengaktifan beberapa enzim ini telah ditunjukkan tanpa proses kematian sel. Peranan bukan apoptotik melibatkan fungsi proteolitik dan bukan proteolitik.

Mereka mengambil bahagian dalam pemprosesan enzim proteolitik untuk mengelakkan pembongkaran sel; Antara sasarannya ialah protein seperti sitokin, kinase, faktor transkripsi dan polimerase.

Fungsi-fungsi ini adalah berkat terima kasih kepada pemprosesan pasca translasi pro-caspases atau sasaran proteolitik mereka, untuk pemisahan spasial antara enzim antara petak selular atau kepada peraturan oleh protein effector lain hulu.

Fungsi imun

Beberapa caspases terlibat dalam pemprosesan faktor penting dalam sistem imun, seperti dalam kes caspase-1 pemprosesan pro-interleukin-1β untuk membentuk matang IL-1β, yang merupakan pengantara utama dalam tindak balas keradangan.

Caspase-1 juga bertanggungjawab untuk memproses interleukin lain seperti IL-18 dan IL-33, yang terlibat dalam tindak balas keradangan dan tindak balas imun semula jadi.

Dalam percambahan sel

Dalam banyak cara caspases terlibat dalam percambahan sel, terutama limfosit dan sel-sel lain sistem imun, dengan caspase-8 menjadi salah satu enzim yang paling penting yang terlibat..

Caspase-3 juga kelihatan mempunyai fungsi dalam pengawalan kitaran sel, kerana ia mampu memproses pengencer kinase yang bergantung kepada cyclin (CDK) p27, yang menyumbang kepada perkembangan induksi kitaran sel.

Fungsi lain

Beberapa caspase terlibat dalam kemajuan pembezaan sel, terutamanya sel-sel yang memasuki keadaan post-mitotic, yang kadang-kadang dianggap sebagai proses apoptosis yang tidak lengkap.

Caspase-3 adalah penting untuk pembezaan sel-sel otot yang betul dan caspase lain juga terlibat dalam pembezaan myeloids, monosit dan eritrosit.

Rujukan

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - Kemas kini. Biokimia dan Fisiologi Perbandingan, Bahagian B, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Satu dekad kesayangan. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Caspian mamalia: Struktur, Pengaktifan, Substrat, dan Fungsi semasa Apoptosis. Kajian Tahunan Biokimia, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Biologi molekul sel (ed-5.). Freeman, W. H. & Syarikat.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspase: protease pembunuh. Ulasan TIBS, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G. S. (1998). Sifat-sifat caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.