Ciri, Struktur dan Fungsi SH2 Domain



The Domain SH2 (Homology Src 2) adalah domain protein yang sangat konservasi dalam evolusi dan terdapat di lebih daripada 100 protein yang berlainan, yang paling luar biasa ialah oncoprotein src, yang terlibat dalam proses transduksi isyarat dalam sel.

Fungsi domain adalah mengikat kepada urutan tyrosin fosforilasi dalam protein putih; kesatuan ini mencetuskan satu siri isyarat yang mengatur ungkapan gen. Domain ini juga telah ditemui dalam enzim tyrosine phosphatase.

Umumnya domain SH2 dijumpai bersama dengan domain lain yang telah dikaitkan dengan laluan transduksi isyarat. Salah satu interaksi yang paling biasa adalah sambungan kepada SH2 dan SH3 domain, yang muncul untuk terlibat dalam mengawal interaksi dengan proline urutan kaya.

Protein mungkin mengandungi satu atau lebih SH2 domain satu, seperti halnya GAP protein dan P85 yang subunit phosphoinositide 3-kinases.

domain SH2 telah dikaji secara meluas oleh industri farmaseutikal untuk mewujudkan ubat untuk melawan penyakit seperti kanser, alahan, penyakit autoimun, asma, AIDS, osteoporosis, antara lain.

Indeks

  • 1 Ciri-ciri
  • 2 Struktur
  • 3 Fungsi
  • 4 Evolusi
  • 5 implikasi klinikal
    • 5.1 Limfoproliferatif dikaitkan dengan X
    • 5.2 Agammaglobulinemia dikaitkan dengan kromosom X
    • 5.3 Noonan sindrom
  • 6 Rujukan

Ciri-ciri

Domain SH2 terdiri daripada kira-kira 100 asid amino yang disambungkan ke domain pemangkin. Contoh yang paling jelas ialah enzim tyrosine kinase, yang bertanggungjawab untuk memangkinkan pemindahan kumpulan fosfat dari ATP ke residu asid tyrosin amino..

Di samping itu, domain SH2 telah dilaporkan dalam domain bukan pemangkin seperti crk, grb2 / sem5 dan nck.

Domain SH2 hadir dalam eukaryotes yang lebih tinggi dan telah dicadangkan bahawa mereka juga muncul dalam yis. Berkenaan dengan bakteria, dalam Escherichia coli satu modul yang mengingatkan domain SH2 telah dilaporkan.

Protein src adalah tyrosine kinase yang pertama kali ditemui, yang ketika bermutasi mungkin terlibat dalam pengawalan aktiviti kinase dan juga dalam mempromosikan interaksi protein ini dengan komponen lain dalam sel.

Selepas domain penemuan dalam scr protein, domain SH2 telah dikenal pasti dalam sebilangan besar sangat pelbagai protein termasuk kinases dan faktor-faktor transkripsi protein tyrosine.

Struktur

The SH2 struktur domain yang diturunkan dengan menggunakan teknik seperti X-ray pembelauan, kristalografi dan NMR (resonans magnet nuklear), mencari pola biasa dalam struktur sekunder domain SH2 belajar.

Domain SH2 mempunyai lima motif yang sangat konservatif. Satu domain generik terdiri daripada pusat hela β dengan bahagian-bahagian yang kecil bersebelahan helaian antiparallel β, diapit oleh dua heliks α.

Sisa-sisa asid amino pada satu sisi daun dan di rantau terminal N αA terlibat dalam koordinasi pengikatan peptida. Bagaimanapun, ciri-ciri protein yang lain adalah agak berubah antara domain yang dipelajari.

Dalam bahagian karbon terminal, residu isoleucine didapati di kedudukan ketiga dan membentuk poket hidrofobik pada permukaan domain SH2.

Ciri penting ialah kewujudan dua wilayah, masing-masing dengan fungsi tertentu. Zon yang terletak di antara α-helix pertama dan helai β adalah tapak pengiktirafan phosphotyrosine.

Juga, rantau di antara helaian β dan α-helix karbon terminal membentuk rantau yang bertanggungjawab untuk berinteraksi dengan residu karbon terminal phosphotyrosine.

Fungsi

Fungsi domain SH2 ialah pengiktirafan keadaan fosforilasi dalam asid tyrosin asid amino. Fenomena ini penting dalam transduksi isyarat, apabila molekul yang terletak di luar sel diiktiraf oleh reseptor dalam membran dan diproses di dalam sel.

Transduksi isyarat adalah peristiwa yang sangat penting dalam peraturan, di mana sel merespon perubahan dalam persekitaran ekstraselularnya. Proses ini berlaku kerana transduksi isyarat luaran yang terdapat dalam utusan molekul tertentu melalui membrannya.

Fosforilasi Tyrosine membawa kepada pengaktifan sekuriti interaksi protein-protein, yang menghasilkan perubahan dalam ekspresi gen atau tindak balas selular yang diubah.

Protein yang mengandungi domain SH2 terlibat dalam laluan peraturan yang berkaitan dengan proses selular penting seperti penyusunan semula cytoskeletal, homeostasis, tindak balas imun dan pembangunan.

Evolusi

Kehadiran domain SH2 telah dilaporkan dalam organisma uniselular primitif Monosiga brevicollis. Adalah dipercayai bahawa domain ini berkembang sebagai unit isyarat invarian dengan penampilan phosphorylation tyrosine.

Ia berspekulasi bahawa pelupusan leluhur domain berfungsi untuk mengarahkan kinase ke substrat mereka. Oleh itu, dengan meningkatkan kerumitan dalam organisma, domain SH2 diperolehi fungsi-fungsi baru dalam perjalanan evolusi, seperti peraturan allosteric domain pemangkin kinases.

Implikasi klinikal

Limfoproliferatif dikaitkan dengan X

Sesetengah domain SH2 yang mutan telah dikenal pasti sebagai penyebab penyakit. Mutasi dalam domain SAP SH2 menyebabkan penyakit lymphoproliferative X berkaitan yang menyebabkan peningkatan yang tinggi dalam sensitiviti kepada virus tertentu dan dengan itu berlaku percambahan terkawal sel-sel B.

Percambahan dihasilkan kerana mutasi domain SH2 menyebabkan kegagalan dalam laluan isyarat antara B dan sel T, yang membawa kepada jangkitan virus dan pertumbuhan tidak terkawal sel-sel B Penyakit ini mempunyai kadar kematian yang tinggi.

Agammaglobulinemia dikaitkan dengan kromosom X

Begitu juga, mutasi dalam domain SH2 dari kinase protein Bruton bertanggungjawab terhadap keadaan yang dipanggil agammaglobulinemia.

Keadaan ini dikaitkan dengan kromosom X, dicirikan oleh kekurangan sel B dan penurunan yang kuat dalam kepekatan immunoglobulin.

Sindrom Noonan

Akhirnya, mutasi di kawasan terminal N di kawasan SH2 dalam protein tyrosine phosphatase 2 adalah punca sindrom Noonan..

Patologi ini terutamanya dicirikan oleh penyakit jantung, kedudukan pendek akibat penurunan kadar pertumbuhan dan anomali wajah dan rangka. Di samping itu, keadaan boleh membendung retardasi mental dan psikomotor dalam satu perempat daripada kes yang dikaji.

Rujukan

  1. Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Biokimia. Saya balik.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domain: modulator aktiviti tyrosine kinase nonreceptor. Pendapat Semasa dalam Biologi Struktur, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Domain: Struktur, Mekanisme dan Aplikasi. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Domain homology-2 Sr: Struktur, mekanisme, dan penemuan ubat. Sains Peptida, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 memberi isyarat protein. Pendapat semasa dalam genetik & pembangunan, 4(1), 25-30.