struktur (p53) protein, fungsi, kitaran sel dan penyakit



p53 adalah protein yang mempromosikan apoptosis yang berfungsi sebagai sensor tekanan selular sebagai tindak balas kepada isyarat hyperproliferative, kerosakan DNA, hipoksia, pemendekan telomer dan lain-lain..

Gen pada mulanya digambarkan sebagai onkogen, yang berkaitan dengan pelbagai jenis kanser. Sekarang diketahui bahawa ia mempunyai keupayaan untuk menyekat tumor, tetapi ia juga penting untuk kelangsungan hidup sel, termasuk sel-sel kanser.

Ia mempunyai keupayaan untuk menangkap kitaran sel, membolehkan sel untuk menyesuaikan diri dan terus hidup kerosakan patologi, atau jika kerosakan tak berbalik, boleh mencetuskan bunuh diri sel oleh apoptosis atau "hal menjadi tua" yang menghalang pembahagian sel.

Protein p53 boleh mengawal selia pelbagai proses selular secara positif atau negatif, mengekalkan homeostasis di bawah keadaan standard.

Dienkripsi sebagai faktor transkripsi, tindakan p53 dengan mengawal transkripsi gen yang kod untuk kinase p21 yang bergantung kepada siklik, yang bertanggungjawab untuk mengawal selia kitaran sel.

Dalam keadaan normal, sel-sel mempunyai tahap yang rendah p53, dan ini, sebelum aktifkan, berinteraksi dengan MDM2 protein yang bertindak sebagai ligase ubiquitin, menandakan untuk kemerosotan dalam proteasomes.

Pada amnya, tekanan yang disebabkan oleh kerosakan DNA menjana peningkatan dalam fosforilasi p53, yang mengurangkan pengikatan protein MDM2. Ini membawa kepada peningkatan kepekatan p53, yang membolehkannya bertindak sebagai faktor transkrip.

P53 mengikat kepada DNA untuk melaksanakan fungsinya sebagai faktor transkripsi, menghalang atau mempromosikan transkripsi gen. Semua tapak DNA yang mengikat protein terletak di 5 'rantau susunan konsensus.

Indeks

  • 1 Struktur
  • 2 Fungsi
  • 3 kitaran sel
  • 4 Penyakit
    • 4.1 Sindrom Li-Fraumeni
  • 5 Rujukan

Struktur

Struktur protein p53 boleh dibahagikan kepada 3 wilayah:

(1) Terminal amino, yang mempunyai rantau pengaktifan transkrip; ia terletak 4 dari 6 tapak fosforilasi yang diketahui untuk pengawalan protein.

(2) Rantau pusat, yang mengandungi blok urutan yang sangat konservatif di mana kebanyakan mutasi onkogenik terletak.

Kawasan ini perlu untuk mengikat spesifik p53 kepada urutan DNA, dan telah diperhatikan bahawa di dalamnya terdapat juga tapak-tapak yang mengikat untuk ion-ion logam, yang seolah-olah mengekalkan susunan konformasi protein.

(3) Terminal karboksil, yang mengandungi oligomerisasi dan urutan penyetempatan nuklear; di kedua-dua tapak fosforilasi yang melampau ini terletak. Kawasan ini telah diterangkan oleh saintis sebagai yang paling kompleks iaitu p53.

Terminal karboksil p53 mengandungi rantau yang secara negatif mengawal kapasiti mengikat spesifik p53 ke DNA.

Dalam protein p53 terdapat lima domain yang dipelihara dari amfibia kepada primata; satu terletak di hujung terminal amino dan empat lagi di rantau tengah.

Fungsi

Dua fungsi yang mungkin untuk protein p53 telah dilaporkan; yang pertama dalam promosi pembezaan sel dan yang kedua sebagai titik kawalan genetik untuk penangkapan kitaran sel sebagai tindak balas kepada kerosakan yang disebabkan oleh DNA.

Protein p53 menginduksi dalam limfosit B pembezaan peringkat awal ke tahap lanjut, mengambil bahagian dalam susunan kompleks histokompatibiliti utama.

p53 didapati dalam tahap tinggi dalam tubulus seminiferous testicular, terutamanya dalam sel-sel di peringkat pachytene meiosis, di mana titik transkripsi sel berhenti.

Dalam oosit dan embrio awal Xenopus Iaevis terdapat juga kepekatan tinggi protein p53, yang menunjukkan bahawa ia boleh memainkan peranan penting dalam perkembangan awal embrio.

Eksperimen dengan tikus yang diubahsuai secara genetik, yang telah dipadamkan protein gen p53 menunjukkan bahawa ungkapan tidak penting untuk peringkat awal embriogenesis, tetapi mempunyai peranan yang penting dalam pembangunan murine.

P53 diaktifkan oleh kerosakan DNA yang disebabkan oleh sinaran tinggi dengan cahaya UV, radiasi mengion, mitomycin C, etoposide, oleh pengenalan sekatan enzim DNA dalam nukleus sel, dan juga transfection DNA in situ.

Kitaran sel

Jika kerosakan DNA tidak diperbaiki sebelum sintesis atau mitosis replika, luka mutagenik boleh dibiakkan. p53 memainkan peranan asas sebagai pengesan kerosakan pada genom dan penjaga fasa G1 dalam kitaran sel.

Protein p53 mengawal kemajuan kitaran sel terutamanya melalui pengaktifan 3 gen: AT, p53 dan GADD45. Ini adalah sebahagian daripada laluan transduksi isyarat yang menyebabkan penangkapan kitaran sel selepas kerosakan DNA.

Protein p53 juga merangsang transkripsi P21 gen, yang mengikat kepada G1 / S-Cdk kompleks, E / CDK2, S-Cdk dan cyclin D dan menghalang aktiviti-aktiviti, menyebabkan hypophosphorylation daripada PRB (protein retinoblastoma ) dan dengan itu penangkapan kitaran sel.

Protein p53 mengambil bahagian dalam induksi transkripsi p21Waf1, yang mengakibatkan penangkapan kitaran sel dalam G1. Ia juga boleh menyumbang kepada penangkapan kitaran di G2, dengan mendorong transkripsi GADD45, p21, 14-3-3 dan dengan menindas transkripsi cyclin B.

Laluan biokimia yang terlibat dalam menghentikan fasa G2 kitaran sel dikawal selia oleh cdc2, yang mempunyai empat sasaran transkripsi: p53, GADD45, P21 dan 14-3-3.

Masuk ke mitosis juga dikawal oleh p53, kerana protein ini secara negatif mengawal ekspresi gen B1 cyclin dan gen Cdc2. Kesatuan kedua-duanya adalah perlu untuk masuk ke mitosis, dipercayai bahawa ini berlaku untuk memastikan sel-sel tidak melepaskan blokade awal.

Satu lagi mekanisme yang bergantung kepada p53 ialah pengikatan antara p21 dan antigen nuklear proliferasi sel (PCNA), ini merupakan subunit pelengkap utama dari polimerase DNA yang replikasi, yang diperlukan untuk sintesis dan pembaikan DNA.

Penyakit

P53 protein telah diklasifikasikan sebagai "penjaga genome", "Death Star", "polis baik, polis jahat", "acrobat tumorigenesis," antara lain, kerana ia memainkan peranan penting dalam kedua-dua penyakit dan kanser.

Sel-sel kanser biasanya diubah dan survival dan pembiakannya bergantung kepada perubahan dalam laluan terkawal p53.

Perubahan yang paling umum yang diperhatikan dalam tumor manusia didapati dalam domain mengikat DNA p53, yang mengganggu keupayaannya bertindak sebagai faktor transkrip.

analisis molekul dan immunohistochemical pesakit dengan kanser payudara telah menunjukkan pengumpulan menyeleweng dalam protein p53 dalam sitoplasma sel-sel tumor dari lokasi biasa (teras), mencadangkan beberapa fungsi inactivation / conformational protein.

Pengumpulan abnormal protein p53 pengawal selia protein MD3 diperhatikan di kebanyakan tumor, terutamanya sarcomas.

Protein E6 virus yang diungkapkan oleh HPV mengikat secara khusus kepada protein p53 dan mendorong degradasinya.

Untuk penyelidik, protein p53 kekal sebagai paradigma, kerana mutasi mata yang paling banyak menyebabkan sintesis stabil, tetapi protein "tidak aktif" dalam nukleus sel-sel tumor.

Sindrom Li-Fraumeni

Seperti yang disebutkan, protein p53 memainkan peranan penting dalam pembangunan pelbagai jenis kanser, dan keluarga pesakit dengan sindrom Li-Fraumeni mempunyai kecenderungan untuk kebanyakan mereka.

Sindrom Li-Fraumeni pertama kali digambarkan pada tahun 1969. Ia adalah satu keadaan yang diwarisi genetik yang mendasari mekanisme mempunyai kaitan dengan mutasi titisan germa yang berbeza dalam gen p53, yang akhirnya menghasilkan pelbagai jenis kanser pada manusia.

Pada mulanya, mutasi ini dianggap bertanggungjawab terhadap tumor tulang dan sarcoma tisu lembut, serta untuk karsinoma payudara premenopausal, tumor otak, karsinoma neo-kortikal dan leukemia; semua pada pesakit umur yang berbeza, dari remaja ke dewasa.

Pada masa ini, banyak kajian telah menunjukkan bahawa mutasi ini juga merupakan penyebab melanoma, tumor gastrik dan paru-paru, karsinoma pankreas, antara lain.

Rujukan

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). The Paradoks of p53: What, How and Why? Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Penangkapan Sel-Kit dan Fungsi Apoptotik p53 dalam Insiasi dan Kemajuan Tumor. Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Tahun p53 Penyelidikan (Ed ed.). New York: Springer.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). P53 jenis liar adalah penentu titik siklus sel penentu selepas penyinaran. Natl. Acad. Sci., 89(Ogos), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). Interaksi antara perubahan epigenetik dan protein p53 dalam sel stem. Gen & Pembangunan, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Laluan p53. Jurnal Patologi, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Penekan tumor protein p53: kajian tinjauan. Gen & Pembangunan, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). Germline Mutasi TP53 dan Sindrom Li-Fraumeni. Mutasi Manusia, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Perlindungan terhadap Pertumbuhan Tumor melampaui Kesan pada Kitaran Sel dan Apoptosis. Penyelidikan Kanser, 75(23), 5001-5007.