Asal usul beta, struktur dan ketoksikan



Amyloid Beta (AB) atau beta peptida amyloid (ABP) adalah nama yang diberikan kepada peptida 39-43 asid amino dan 4-6 kDa berat molekul yang produk metabolisme protein amiloid pelopor (APP) apabila diproses oleh laluan amyloidogenic.

Istilah amiloid (jenis kanji) merujuk kepada deposit protein ini yang menyerupai granul kanji yang dilihat untuk kali pertama dalam tisu rizab tumbuhan. Pada masa ini, istilah ini dikaitkan dengan peptida dan protein yang mengamalkan morfologi tertentu gentian dalam sistem saraf.

ABP sepadan dengan segmen transmembran C-terminal protein APP. Gen yang kod untuk APP terletak pada kromosom 21 dan menjalani splicing alternatif yang menghasilkan beberapa isoforms protein.

Varian atau isoform yang berbeza dinyatakan di seluruh organisma. Isotop cerebral yang dominan adalah salah satu yang tidak mempunyai domain penghalang protease serine.

Jumlah kecil PBL memainkan peranan penting dalam perkembangan neuron dan dalam pengawalseliaan penularan cholinergik, yang penting dalam sistem saraf pusat. Kelimpahannya bergantung kepada keseimbangan antara sintesis dan degradasi, yang dikendalikan secara enzimatik.

Sebahagian penting dalam penyakit ini pathophysiological penanda kongenital dan lewat Alzheimer berkaitan dengan ABP, terutama dengan pembentukan plak nyanyuk kerana pemendapan berlebihan di dalam sel-sel saraf, serumpun atau kusut berhubung dgn urat saraf dan degenerasi sinaptik.

Indeks

  • 1 Asal
  • 2 Struktur
  • 3 Ketoksikan
  • 4 Rujukan

Asal

PBL berasal dari pembelahan enzimatik protein prekursor APP, yang dinyatakan pada paras yang tinggi di dalam otak dan dimetabolisme dengan cara yang kompleks.

protein ini tergolong dalam keluarga glycoproteins transmembran Jenis 1 dan fungsinya adalah untuk bertindak sebagai Stomatitis nampaknya reseptor untuk kinesin protein motor I. Ia juga terlibat dalam mengawal selia sinaps, pengangkutan sel neuron dan eksport ion besi.

Protein APP disintesis dalam retikulum endoplasma, dihidrolisis dan dihantar ke kompleks Golgi untuk pembungkusan berikutnya dalam vesikel pengangkutan yang menyampaikannya ke membran plasma.

Ia mempunyai domain transmembrane tunggal, terminal N panjang yang panjang dan bahagian C-terminal intrasel kecil. Ia diproses secara enzimatik dalam dua cara: jalur bukan amyloidogenik dan laluan amyloidogenik.

Dalam protein laluan bukan amyloidogenic APP melekang oleh membran α- dan γ-secretases, memotong larut segmen dan transmembran serpihan, melepaskan C-terminal mungkin diuraikan dalam lysosomes bahagian. Dikatakan bukan amyloidogenic kerana tidak ada keputusan pemotongan lengkap ABP peptida.

Di samping itu, laluan amyloidogenik juga melibatkan tindakan sekuriti β-secretase BACE1 dan kompleks γ-secretase, yang juga merupakan protein membran integral.

Pembahagian yang disebabkan oleh α-secretase melepaskan serpihan protein yang dikenali sebagai sAPPα dari permukaan sel, meninggalkan satu segmen kurang daripada 100 asid amino dari ujung C-terminal dimasukkan ke dalam membran.

Bahagian membrane ini dipotong oleh β-secretase, yang produknya boleh diproses beberapa kali oleh kompleks γ-secretase, serpihan yang berasal dari pelbagai panjang (dari 43 hingga 51 asid amino).

Peptida yang berbeza mempunyai fungsi yang berbeza: ada yang boleh ditranslocated ke nukleus, melaksanakan peranan peraturan genetik; yang lain nampaknya mempunyai penyertaan dalam pengangkutan kolesterol melalui membran, sementara yang lain mengambil bahagian dalam pembentukan plak atau aglomerat, toksik untuk aktiviti neuron.

Struktur

Urutan asam amino primer AB peptida ditemui pada tahun 1984 apabila mengkaji komponen plak amiloid pesakit dengan penyakit Alzheimer.

Oleh kerana kompleks γ-secretase boleh membuat pemotongan rawak dalam segmen yang dikeluarkan oleh β-secretase, terdapat kepelbagaian molekul ABP. Oleh kerana strukturnya tidak dapat dikristalisasi oleh kaedah biasa, mereka dianggap tergolong dalam kelas protein intrinsik yang tidak berstruktur.

Model yang diperolehi daripada kajian menggunakan resonans magnetik nuklear (NMR) telah menetapkan bahawa banyak daripada peptida AB mempunyai struktur sekunder α-helix bentuk yang boleh membawa kepada bentuk yang lebih padat bergantung kepada persekitaran di mana ia terletak.

Sejak kira-kira 25% daripada permukaan molekul ini mempunyai hydrophobicity yang kuat, ia adalah perkara biasa gegelung separa stabil yang membawa kepada ß-dilipat sama bentuk yang mempunyai peranan penting di negeri-negeri pengagregatan peptida seperti.

Ketoksikan

Kesan neurotoksik protein ini dikaitkan dengan kedua-dua bentuk larut dan agregat tidak larut. oligomerization berlaku intracellularly dan kelompok yang lebih besar adalah elemen yang paling penting dalam pembentukan plak nyanyuk dan kusut neurofibrillary, sebagai penanda penting neuropathology penyakit Alzheimer.

Mutasi dalam gen APP dan dalam gen pengekodan secretase terlibat dalam pemprosesan, boleh menyebabkan deposit besar AB peptida menyebabkan amiloidopatías yang berbeza, termasuk amiloidopatía Belanda.

Penyertaan PBL dalam pembebasan mediator tindak balas keradangan dan radikal bebas yang mempunyai kesan buruk terhadap sistem saraf pusat dengan mencetuskan cascades kematian sel telah diketengahkan. Ia juga menyebabkan pertumbuhan neuron, mendorong tekanan oksidatif dan menggalakkan pengaktifan sel glial.

Beberapa bentuk AB peptida menyebabkan pembentukan asid nitrik dan kalsium ion kemasukan berlebihan ke dalam sel-sel untuk meningkatkan ekspresi reseptor ryanodine dalam neuron, yang akhirnya berakhir dengan kematian sel.

Pengumpulannya dalam saluran darah cerebral dikenali sebagai cerebro-amyloid angiopathy dan dicirikan dengan menyebabkan vasoconstriction dan kehilangan nada vaskular.

Oleh itu, dalam kepekatan tinggi, sebagai tambahan kepada neurotoksisiti, pengumpulan ABP melemahkan aliran darah struktur otak dan mempercepat kerosakan neuron.

Sejak ABP pelopor protein dikodkan pada kromosom 21, pesakit dengan sindrom Down (trisomy mempunyai kromosom ini), jika mereka mencapai usia tua lebih cenderung untuk mengalami AB penyakit berkaitan peptida.

Rujukan

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Perbezaan struktur antara oligomer beta amiloid. Komunikasi Penyelidikan Biokimia dan Biopis, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Tekanan oksidatif dan beta peptida amyloid dalam penyakit Alzheimer. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi dan pembangunan terapeutik berasaskan struktur. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Patologi selular yang dikaitkan dengan deposit B-amyloid pada individu berumur tidak bergetar. Neuropatologi Terapan Neurobiologi, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE dan neurotoksisiti peptida amyloid-beta dalam penyakit Alzheimer. Alam, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloid Beta Peptide: Peranan Perspektif Kimia dalam Alzheimer dan Fibrisasi. Ulasan Kimia, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Penyakit Alzheimer: Hipotesis Amyloid Cascade. Sains, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein dan Penyakit Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Satu faktor penting dalam penyakit Alzheimer. Prinsip dan Amalan Perubatan, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Mengosongkan Cobwebs Amyloid Brain. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Fungsi beta-amyloid dalam pengangkutan kolesterol: membawa kepada neurotoxicity. Jurnal FASEB, 16 (12), 1677-1679.