Mekanisme Tindakan dan Pengelasan Quinolones

The quinolones adalah sekumpulan agen farmakologi sintetik dengan tindakan bacteriostatic dan bactericidal yang digunakan secara meluas dalam rawatan jangkitan, baik dalam perubatan manusia dan veterinar. Ia adalah ubat yang disintesis sepenuhnya di makmal.

Ini perbezaan antibiotik klasik seperti penisilin, di mana seluruh molekul (penisilin) ​​atau banyak ia (penisilin semisynthetic) dihasilkan oleh makhluk hidup (dalam hal penisilin, kulat). Quinolones telah digunakan sejak 60-an abad ke-20, dan telah berkembang selama beberapa dekad.

Di dalam rangka evolusi ini, perubahan telah diperkenalkan dalam struktur molekulnya, meningkatkan keberkesanannya, meningkatkan kuasa dan memperluaskan spektrum aksi.

Quinolones telah dibahagikan kepada beberapa "generasi", masing-masing dibezakan dari sebelumnya oleh perubahan halus dalam strukturnya, tetapi dengan kesan yang besar dalam aplikasi klinikalnya..

Indeks

• 1 Mekanisme tindakan 
  • 1.1 Perencatan topoisomerase II 
  • 1.2 Perencatan topoisomerase IV 
• 2 Klasifikasi quinolones
  • 2.1 Kuinolon generasi pertama
  • 2.2 kuinolon generasi kedua 
  • 2.3 quinolones generasi ketiga 
  • 2.4 quinolones generasi keempat 
• 3 Rujukan

Mekanisme tindakan

Quinolones menggunakan tindakan bakterisinya dengan mengganggu duplikasi DNA dalam sel-sel bakteria.

Bagi bakteria yang berdaya maju, pertindihan DNA secara berterusan diperlukan untuk membolehkan replikasi bakteria. Begitu juga, pentingnya bahawa helai DNA dipisahkan hampir sentiasa untuk membolehkan transkripsi RNA dan, oleh itu, sintesis sebatian yang berbeza untuk kehidupan bakteria..

Tidak seperti sel-sel eukariotik organisma yang lebih tinggi, di mana DNA berkembang kurang kerap, dalam sel-sel bakteria ia adalah satu proses yang berlaku secara berterusan; Oleh itu, dengan campur tangan dengan mekanisme yang mengatur proses ini, mungkin untuk menghapuskan daya tahan sel.

Untuk mencapai ini, quinolones berinteraksi dengan dua enzim asas dalam replikasi DNA: topoisomerase II dan topoisomerase IV.

Perencatan topoisomerase II 

Semasa proses replikasi DNA, struktur helix berganda dipindahkan oleh segmen. Ini menjana bahawa di luar kawasan di mana molekul dipisahkan, "supercoils" terbentuk.

Tindakan biasa topoisomerase II adalah "memotong" kedua-dua helai DNA pada titik di mana bentuk supercoiling positif, memperkenalkan segmen seterusnya DNA supercoiling negatif untuk melegakan tekanan pada rantai molekul dan membantu mengekalkan topologi yang normal.

Pada titik di mana helai dengan giliran negatif diperkenalkan, tindakan ligase, yang dapat menyertai kedua-dua hujung rantaian potongan dengan cara mekanisme yang bergantung kepada ATP..

Ia adalah tepat dalam bahagian proses ini yang quinolones melaksanakan mekanisme tindakan mereka. Quinolone diantara antara DNA dan ligase domain topoisomerase II, membentuk ikatan molekul dengan kedua-dua struktur yang secara literal "mengunci" enzim yang menghalangnya daripada menyambung semula DNA.

Pemisahan strand DNA

Dengan melakukan ini, strand DNA - yang mesti berterusan untuk sel untuk menjadi berdaya maju - mula pecah, membuat replikasi sel, transkripsi DNA dan sintesis sebatian oleh sel mustahil, yang akhirnya membawa kepada lisisnya (kemusnahan).

Mengikat ke topoisomerase II adalah mekanisme utama tindakan quinolones terhadap bakteria gram-negatif.

Walau bagaimanapun, pengenalan pengubahsuaian kimia dalam generasi terbaru ubat ini telah membolehkan pembangunan molekul dengan aktiviti terhadap bakteria gram-positif, walaupun dalam kes-kes ini, mekanisme tindakan adalah berdasarkan pencegahan topoisomerase IV. 

Perencatan topoisomerase IV 

Seperti topoisomerase II, topoisomerase IV mampu untuk memisahkan dan memotong heliks ganda DNA, tetapi dalam kes ini tiada segmen diperkenalkan dengan lengkungan negatif..

Topoisomerase IV adalah penting dalam bakteria negatif untuk replikasi sel, kerana DNA "bakteria anak perempuan" masih melekat kepada "bakteria Ibu", fungsi topoisomerase IV memisahkan dua helai pada ketika yang tepat untuk membolehkan bahawa kedua-dua sel (progenitor dan anak perempuan) mempunyai dua salinan DNA yang sama persis.

Di sisi lain, topoisomerase IV juga membantu untuk menghapuskan super-roll yang dihasilkan oleh pemisahan helai DNA, walaupun tanpa memperkenalkan helai dengan giliran negatif..

Dengan mengganggu tindakan enzim ini, quinolones bukan sahaja menghalang pertindihan bakteria tetapi juga menyebabkan kematian bakteria di mana sekeping panjang DNA tidak berfungsi berkumpul, menjadikannya mustahil untuk mematuhi proses pentingnya.

Ini berguna terutamanya terhadap bakteria gram-positif; Oleh itu, kerja sengit telah dilakukan untuk membangunkan molekul yang mampu mengganggu tindakan enzim ini, sesuatu yang dicapai dalam quinolones generasi ketiga dan keempat.

Klasifikasi quinolones

Quinolones dibahagikan kepada dua kumpulan besar: quinolones yang tidak fluorinated dan fluoroquinolones.

Kumpulan pertama juga dikenali sebagai quinolones generasi pertama dan mempunyai struktur kimia yang berkaitan dengan asid nalidixik, ini adalah molekul jenis kelas. Daripada semua quinolones, ini adalah yang mempunyai spektrum tindakan yang paling terhad. Pada masa ini, mereka jarang diresepkan.

Dalam kumpulan kedua adalah semua quinolones yang mempunyai atom fluorin dalam posisi 6 atau 7 cincin quinoline. Mengikut perkembangan mereka, mereka dikelaskan sebagai quinolones generasi kedua, ketiga dan keempat.

Quinolones generasi kedua mempunyai spektrum yang lebih luas daripada quinolones generasi pertama, tetapi masih terhad kepada bakteria gram-negatif. 

Untuk bahagiannya, quinolones generasi ketiga dan keempat direka untuk memberi kesan juga kepada kuman gram-positif, yang mana mereka mempunyai spektrum yang lebih luas daripada pendahulunya.

Di bawah ini adalah senarai quinolones yang dimiliki oleh setiap kumpulan. Di tempat pertama senarai adalah jenis antibiotik setiap kelas, iaitu, yang paling terkenal, digunakan dan ditetapkan. Di bahagian lain kedudukan molekul kumpulan yang kurang dikenali dinamakan.

Quinolones generasi pertama

- Asid Nalidixik.

- Asid oxolinic.

- Asid Pipemidic.

- Cinoxacin.

Generik pertama quinolones hanya digunakan sebagai antiseptik kencing, kerana kepekatan serum mereka tidak mencapai tahap bakteria; oleh itu, mereka memainkan peranan penting dalam pencegahan jangkitan kencing, terutamanya apabila mereka akan melakukan prosedur peralatan pada yang sama.

Quinolones generasi kedua 

- Ciprofloxacin (mungkin quinolone yang paling banyak digunakan, terutamanya dalam rawatan jangkitan saluran kencing).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin dan oflaxin adalah dua wakil utama quinolones generasi kedua dengan kesan bakteria, kedua-duanya dalam saluran kencing dan dalam keadaan sistemik.

Mereka juga adalah sebahagian daripada ini lomefloxacin berkumpulan, norfloxacin, pefloxacin dan rufloxacinaaunque, tetapi digunakan kurang kerap kerana tindakan mereka terutamanya terhad kepada saluran kencing.

Selain aktiviti terhadap bakteria gram-negatif, quinolones generasi kedua juga mempunyai kesan terhadap beberapa Enterobacteriaceae, Staphylococci dan, pada tahap tertentu, terhadap Pseudomonas aeruginosa.

Quinolones generasi ketiga 

- Levofloxacin (dikenali sebagai antara quinolones pertama yang berkuat kuasa terhadap streptococci dan secara rasmi ditunjukkan dalam jangkitan pernafasan).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Dalam kumpulan antibiotik ini, aktiviti terhadap gram-positif diberikan, mengorbankan sedikit aktiviti terhadap gram-negatif.

Quinolones generasi keempat 

Jenis antibiotik kumpulan ini adalah moxifloxacin, yang telah direka dengan tujuan untuk menggabungkan dalam aktiviti klasik ubat tunggal terhadap gram fluoroquinolone aktiviti generasi pertama dan kedua negatif terhadap gram generasi ketiga positif.

Gatifloxacin, clinafloxacin dan prulifloxacin telah dikembangkan bersama dengan moxifloxacin; semuanya adalah antibiotik spektrum luas dengan aktiviti sistemik terhadap gram-negatif, gram-positif (streptococci, staphylococcus), bakteria atipikal (chlamydia, mycoplasma) dan juga p. aeruginosa.

Rujukan

1. Hooper, D. C. (1995). Mod tindakan Quinolone. Dadah, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., & Brighty, K. E. (1996). Antibakteria Fluoroquinolone: ​​SAR, mekanisme tindakan, rintangan, dan aspek klinikal. Ulasan kajian perubatan, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mekanisme tindakan quinolones terhadap Escherichia coli DNA gyrase. Ejen antimikrobial dan kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. Raja, D. E., Malone, R., & Lilley, S. H. (2000). Klasifikasi dan kemas kini baru mengenai antibiotik quinolone. Pakar keluarga Amerika, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Pengelasan dan hubungan struktur-aktiviti fluoroquinolones. Dadah, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). The quinolones: masa lalu, sekarang, dan masa depan. Penyakit berjangkit klinikal, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Spektrum antibakteria novel des-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. Ejen Antimikrobial dan Kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.