Penyakit Canavan Gejala, Punca, Rawatan



The Penyakit Canavan ia adalah penyakit genetik yang jarang berlaku kerana sel-sel saraf di dalam otak rosak dan tidak dapat berkomunikasi dengan satu sama lain.

Penyakit ini hadir dalam mana-mana masyarakat dan kumpulan etnik, walaupun lebih kerap dalam populasi Yahudi Ashkenazi (diselesaikan di timur Eropah tengah) dan keturunan mereka, di mana 1 dari setiap 6,400-13.00 orang terjejas. Kelaziman global tidak diketahui.

Ciri-ciri penyakit Canavan

Penyakit ini adalah dalam kumpulan leukodystrophies. Kategori ini merangkumi semua gangguan genetik di mana sarung myelin yang mengelilingi paksi neuron rosak dan, oleh karenanya, tidak ada komunikasi yang baik antara neuron.

Yang paling biasa dan, pada masa yang sama, bentuk penyakit yang paling serius adalah neonatal atau infantil. Bentuk penyakit Canavan ini memberi kesan kepada anak-anak yang baru lahir atau dalam tahun-tahun pertama kehidupan mereka.

Kanak-kanak yang menderita penyakit ini tidak mempunyai sebarang masalah semasa bulan pertama kehidupan, tetapi ini mula berkembang antara 3 dan 5 bulan.

Gejala utama adalah disebabkan oleh defisit dalam pembangunan, di mana kanak-kanak mempunyai masalah motor yang menghalang mereka daripada berpaling, memalingkan kepala atau duduk tanpa sokongan.

Gejala-gejala umum yang lain adalah kelemahan otot (hipotonia), perkembangan kepala yang tidak normal (macrocephaly) dan kerengsaan. Sekurang-kurangnya, mereka juga mungkin menghadapi masalah makan, kejang dan masalah tidur.

Satu lagi bentuk kurang biasa ialah penyakit Canavan yang bermula pada zaman pertengahan atau remaja. Kanak-kanak dan remaja dengan penyakit ini mempunyai masalah dengan perkembangan bahasa dan kemahiran motor, tetapi masalah ini sering sangat ringan sehingga tidak dikenalpasti sebagai gejala penyakit Canavan..

Jangka hayat orang yang mempunyai penyakit Canavan adalah sangat heterogen, berbeza dengan ketara mengikut masa permulaan penyakit.

Kanak-kanak yang menderita bentuk neonatal atau bayi biasanya hidup hanya beberapa tahun, walaupun ada yang mencapai usia remaja dan sangat sedikit sehingga dewasa. Walaupun mereka yang mengalami bentuk remaja mempunyai harapan hidup normal.

Gejala

Seperti yang telah disebutkan, terdapat dua bentuk penyakit Canavan yang terbentuk: serangan neonatal atau masa kanak-kanak pada awal pertengahan atau remaja.

Bayi neonatal atau bayi bermula

Gejala penyakit Canavan pada bayi neonatal atau bayi adalah sangat serius, tidak biasanya diperhatikan sehingga 3-50 bulan dan termasuk macrocephaly, kehilangan kawalan motor kepala dan defisit dalam pembangunan. Defisit pembangunan menjadi lebih jelas apabila kanak-kanak tumbuh.

Gejala yang paling teruk adalah berkaitan dengan masalah motor, kerana kanak-kanak tidak dapat duduk atau berdiri tanpa sokongan, berjalan atau bercakap. Apabila mereka mendapat hypotonia yang lebih tua boleh menyebabkan kerapuhan.

Walaupun mereka mempunyai masalah motor ini, mereka dapat belajar untuk berinteraksi secara sosial, tersenyum, menunjuk objek ...

Sesetengah kanak-kanak juga mengalami atrofi optik, yang menyebabkan masalah visual, walaupun mereka masih boleh mengenal pasti objek secara visual.

Apabila gejala tumbuh, mereka menjadi lebih teruk menyebabkan masalah tidur, kejang dan masalah memberi makan. Kanak-kanak menjadi sangat bergantung, memerlukan bantuan untuk melakukan apa-apa tugas.

Jangka hayat kanak-kanak ini agak pendek, kebanyakan mati dalam beberapa tahun, walaupun ada yang hidup hingga remaja atau dewasa.

Purata zaman kanak-kanak atau remaja

Penyakit awal Canavan pada zaman pertengahan atau remaja adalah lebih ringan daripada sebelumnya. Gejala termasuk beberapa masalah dalam perkembangan lisan dan motor.

Walaupun biasanya mereka begitu ringan yang tidak dikenal pasti sebagai gejala penyakit Canavan, jadi penyakit ini biasanya didiagnosis berikutan analisis air kencing, kerana salah satu penanda adalah kepekatan yang tinggi asid aspartik N-asetil (NAA , untuk singkatan dalam bahasa Inggeris) dalam air kencing.

Punca

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi dalam gen yang dipanggil ASPA. Gen ini adalah kawalan enzim aspartoacylase, yang bertanggungjawab merendahkan molekul NAA.

Mutasi gen ASPA menyebabkan aspartoacylase untuk mengurangkan keberkesanannya, jadi ia tidak akan menjejaskan molekul NAA yang cukup dan akan ada kepekatan tinggi bahan ini. Mutasi ini berlaku lebih awal, kesannya lebih teruk.

Walaupun tidak terkenal operasi molekul NAA, ia seolah-olah yang terlibat dalam pengangkutan molekul air melalui neuron dan terlalu banyak bahan ini menghalang myelin baru dibentuk dan memusnahkan yang sedia ada. Ini menyebabkan sambungan antara neuron tidak berfungsi dengan betul dan otak tidak dapat berkembang secara normal.

Di samping itu, penyakit ini boleh diwarisi dengan cara reses autosomal. Oleh itu, jika setiap pasangan adalah pembawa varian patogen dari gen ASPA dan mereka memutuskan untuk mempunyai anak, mereka mungkin:

  • Kanak-kanak membentangkan penyakit ini dalam 25% kes.
  • Kanak-kanak adalah pembawa dalam 50% kes, tetapi tidak mempunyai masalah.
  • Anak itu bukanlah pembawa sebanyak 25%.

Adalah sangat penting bahawa individu-individu kepunyaan penduduk yang berisiko, dalam hal ini keturunan orang-orang Yahudi Ashkenazi, mempunyai analisis genetik untuk memeriksa sama ada mereka adalah pembawa gen ASPA sebelum memiliki anak.

Rawatan

Rawatan itu bergantung pada bentuk penyakit dan gejala yang diberikan oleh setiap individu.

Rawatan untuk penyakit Canavan neonatal atau bayi

Pada masa ini, tiada ubat untuk penyakit Canavan, jadi terapi terdapat tumpuan untuk meningkatkan kualiti hidup pesakit dengan memberikan sokongan, berkhasiat dan menghidrat dan menghalang dan merawat jangkitan.

Adalah disyorkan bahawa kanak-kanak menerima rawatan fisioterapi untuk memperbaiki postur dan kemahiran motor mereka, untuk mengelakkan dan merawat masalah-masalah kontraksi dan otot, seperti ulser decubitus. Mereka juga boleh menyertai program terapeutik dan pendidikan untuk meningkatkan kemahiran komunikasi mereka.

Rawatan dengan ubat termasuk ubat antiepileptik (AED) jika kanak-kanak mengalami kejang, acetazolamide (nama dagang Diamox)®) untuk mengurangkan tekanan intrakranial dan suntikan toksin botulinum (Botox)®) untuk merawat spastik jika ia hadir.

Ia adalah perlu untuk menindaklanjuti setiap 6 bulan untuk memeriksa keadaan kanak-kanak dan bagaimana perkembangannya.

Rawatan untuk penyakit pertengahan umur Canavan atau remaja

Orang yang mengalami bentuk penyakit ini mengalami gejala yang lebih ringan, jadi mereka biasanya hanya memerlukan terapi untuk memperbaiki bahasa atau program pendidikan khas mereka. Mereka tidak memerlukan sebarang ubat.

Pemantauan tahunan keadaan kanak-kanak adalah disyorkan.

Terapi rawatan baru

Keberkesanan terapi lain dalam kedua-dua model manusia dan haiwan sedang dikaji.

Kajian dengan manusia

- Vektor bukan viral

Keberkesanan transplantasi genetik sedang disiasat di otak anak-anak dengan penyakit Canavan, menggunakan vektor bukan viral.

Keputusan awal menunjukkan bahawa ini jenis pemindahan juga diterima oleh kanak-kanak dan menyebabkan beberapa perubahan biokimia, radiologi dan metabolik, tetapi tidak berguna untuk menyembuhkan penyakit ini, jadi ia masih diuji (Leone et al 2000, Janson et al 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) sedang menjalankan kajian di mana gen ASPA yang sihat dipindahkan di beberapa tempat badan kanak-kanak, menggunakan AAV2 sebagai vektor. Dalam salah satu ujian di mana 10 orang sukarelawan mengambil bahagian. Dalam 3 daripadanya pemindahan itu berfungsi dan meneutralkan antibodinya, tetapi tiada seorang pun daripada kanak-kanak yang bertambah baik.

- Lithium citrate

Lithium citrate boleh mengurangkan tahap kepekatan NAA di otak, jadi Assadi et al. (2010) memutuskan untuk melakukan eksperimen di mana mereka diberikan lithium citrate kepada 6 orang dengan penyakit Canavan selama 60 hari.

Ia didapati bahawa tahap kepekatan NAA dalam ganglia basal dan dalam bahan putih lobus frontal, walaupun tiada peningkatan klinikal didapati.

- Glycerol triacetate

Kekurangan enzim aspartoacilasas sebab mempunyai tahap rendah asetat di dalam otak, jadi Mahavarao dan pasukannya (2009) memutuskan untuk mentadbir gliserol triacetate dua pesakit dengan penyakit Canaval untuk meningkatkan tahap mereka asetat dan lihat jika yang meningkat tahap juga aspartoacylase.

Kompaun itu diterima dengan baik oleh pesakit, walaupun tiada penambahbaikan klinikal ditemui. Mereka sedang menjalankan ujian dengan menguruskan sejumlah besar triasetat gliserol.

Kajian dengan haiwan

Salah satu cara untuk mencipta model haiwan yang mewakili penyakit adalah dengan mencipta haiwan ketukan. Haiwan ini, biasanya tikus, diubah suai secara genetik untuk mengeluarkan atau menukar gen yang diubah dalam penyakit ini. Dalam kes ini gen diubah adalah gen ASPA.

Model haiwan berfungsi untuk lebih memahami penyakit ini, mengkaji hubungannya dengan biologi dan memeriksa keberkesanan rawatan baru.

Matalon et al. (2003) menggunakan tikus ketukan untuk memeriksa keberkesanan terapi gen dengan AAV2 sebagai vektor. Mereka mendapati bahawa terdapat peningkatan dalam sarung myelin, tetapi hanya dalam beberapa bahagian, tidak di seluruh otak.

Pasukan Surendran dengan kerjasama Genzyme Corporation (2004), menguji rawatan dengan pemindahan stem sel. Mereka mendapati bahawa oligodendrosit baru telah dihasilkan, tetapi tidak mencukupi untuk memulihkan semua sarung myelin.

pasukan lain diuji terapi yang adalah untuk menggantikan enzim tidak aspartoaciclasa bekerja dengan baik dengan yang baru yang telah disuntik ke dalam peritoneum tikus ketukan.

Keputusan jangka pendek menunjukkan bahawa enzim dapat untuk lulus halangan darah otak (mencapai matlamatnya) dan berjaya mengurangkan tahap NAA di dalam otak. Walaupun keputusan ini adalah cerah, anda perlu kajian longitudinal untuk menguji kesan jangka panjang (Zano et al., 2011).

Diagnosis

Tanda-tanda pertama yang memberi amaran kepada doktor bahawa sesuatu yang tidak betul adalah ahli fizik, terutama hypotonia dan macrocephaly.

Biasanya, tanda-tanda ini diperhatikan jika kajian yang biasanya dilakukan dengan neurouimagen kanak-kanak untuk memeriksa tanda-tanda leukodystrophy, kerana ketumpatan yang lebih rendah daripada putih. Perlu diperhatikan bahawa ujian ini kurang berkesan pada kanak-kanak dengan penyakit Canavan pada awal pertengahan masa kanak-kanak atau remaja.

Setelah terbukti bahawa kanak-kanak mengalami leukodystrophy, ujian yang lebih spesifik dilakukan untuk mengatasi penyakit lain, ini termasuk:

  • Semak tahap NAA dengan:
    • Analisis air kencing.
    • Menganalisis cecair amniotik (jika anak itu belum dilahirkan).
  • Semak aktiviti enzim aspartoaciclasse melalui:
    • Budaya sel-sel kulit untuk memeriksa tahap fibroblast (walaupun ujian ini tidak boleh dipercayai).
    • Tahap enzim ini dalam sel darah putih dan platelet.
    • Amniocytes (sel fetal) jika anak itu belum dilahirkan.

Langkah terakhir untuk mengesahkan penyakit ini adalah untuk menjalankan kajian genetik dengan cara berikut:

  1. Ia diperiksa sama ada mereka hadir beberapa varian ASPA gen patogen (yang terbaik yang diketahui adalah p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter dan p.Ala305Glu).
  2. Jika hanya satu daripada varian ini yang ada atau tidak ada, analisis penjujukan dilakukan.
  3. Sekiranya hanya satu varian atau tidak terdapat dalam analisis penjujukan, analisis pertindihan dan penghapusan dilakukan.

Rujukan

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, N Suri, Bilaniuk L, Leone P Lithium sitrat anda mengurangkan intra-cerebral berlebihan N-acetyl aspartik dalam penyakit Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Kem , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... SW McPhee, M. E. (2000). Aspeneacylase pemindahan gen kepada sistem saraf pusat mamalia dengan implikasi terapeutik untuk penyakit Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Dan Mog SR, Gerontas-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. triacetate Glyceryl untuk penyakit Canavan: perbicaraan dos rendah pada bayi dan penilaian dos yang lebih tinggi bagi ketoksikan dalam gegaran model tikus. J Warisan Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, S Surendran, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, matalon KM, Tyring SK, Wei J, CS Peden, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno bersekutu virus-pengantara pemindahan gen Aspartoacylase untuk otak tetikus untuk Canavan penyakit kalah mati. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Penyakit Canavan. Di R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (Halaman Internet). Seattle: University of Washington.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, L Lioutermann Feely M, Freese A, jawapan P. Leone Imun untuk AAV dalam fasa saya belajar untuk penyakit Canavan. J Gene Med 2006; 8 :. 577-88.
  8. Institut Kesihatan Kebangsaan, NIH. (21 Jun 2016). Penyakit Canavan. Diperolehi daripada Rujukan Rumah Genetik.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, R. Matalon sel-sel leluhur neural membezakan ke oligodendrocytes Mouse dalam otak model tikus kalah mati penyakit Canavan . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Pengubahsuaian aspartoacylase untuk penggunaan yang berpotensi dalam terapi penggantian enzim untuk rawatan penyakit Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.